Karen Leiber ist eine gesuchte Interpretin der dramatischen Opernheldinnen des 19. und 20. Jahrhunderts. Ihr breitgefächerte Repertoire umfasst zentrale Partien des deutschen, italienischen und französischen Repertoires; darunter Leonore in Fidelio, Salome und Judit in Herzog Blaubart. Im italienischen Fach singt sie Lady Macbeth, Madama Butterfly und Tosca, im französischen Repertoire Meyerbeers Sélika in L’Africaine und Valentine Les Huguenots. Einen besonderen Schwerpunkt ihres Schaffens bilden die Partien Wagners wie Elsa, Kundry, Venus und Brangäne.
Die Sopranistin gastierte im Athener Megaron und sang in Tokios Bunka Kaikan die führende Sopranpartie in Hosokawas Vision of Lear. Weitere internationale Gastspiele führten Karen Leiber an die Opéra National du Rhin, das Théâtre Athénée in Paris sowie an die Opernhäuser von Lausanne, Linz und Poznań. Zu ihren Gastspielen in Deutschland zählen Auftritte an den Staatstheatern in Nürnberg, Braunschweig und Mainz.
Die Künstlerin pflegt eine rege Zusammenarbeit mit Komponistinnen und Komponisten; zahlreiche Werke wurden für sie geschrieben. Eine bei animato erschienene CD von Hölszkys theatralischer Komposition Monolog für Stimme solo entsprang der Zusammenarbeit von Komponistin und Sängerin.
Karen Leibers Interpretationen wurden von zahlreichen Rundfunk- und Fernsehsendern ausgestrahlt – darunter NHK-Japan, 3sat, France Musique, Radio Suisse Romande und Deutschlandradio Kultur.